Paclitaxel CAS：33069-62-4
Mekanisme Tindakan: Ejen terapeutik ini secara khusus melekat pada mikrotubul yang dipasang, menggalakkan kestabilannya dan dengan itu mengganggu proses pembahagian sel normal.
Keberkesanan Onkologi: Terbukti secara klinikal berkesan terhadap pelbagai jenis kanser, termasuk kanser ovari, payudara, paru-paru bukan sel kecil, kolorektal, dan tumor pepejal lain.
Gangguan Kitaran Sel: Mencetuskan penangkapan kitaran sel tepat semasa mitosis, dengan itu menekan percambahan sel malignan dan pertumbuhan tumor.
Bukti Klinikal: Digunakan secara meluas dalam rejimen rawatan kanser lanjutan, dengan data keberkesanan yang kukuh disokong oleh ujian klinikal Fasa II dan Fasa III.
Gambaran Keseluruhan Produk
Paclitaxel ialah sebatian diterpenoid yang pada asalnya diekstrak daripada kulit kayu Taxus brevifolia (yew Pasifik). Sebagai ahli wakil agen antineoplastik taxane, ia telah menjadi salah satu ubat kemoterapi yang paling bernilai secara klinikal dan digunakan secara meluas dalam onkologi kontemporari.
Ia mempunyai formula molekul C₄₇H₅₁NO₁₄, nombor pendaftaran CAS 33069-62-4, dan berat molekul 853.9 g/mol. Paclitaxel muncul sebagai serbuk kristal putih hingga putih pudar dengan lipofilisiti tinggi dan kelarutan air yang rendah.
Sebagai komponen utama rejimen kemoterapi arus perdana, paclitaxel digunakan secara meluas dalam rawatan pelbagai tumor pepejal dan telah dimasukkan ke dalam Senarai Ubat Penting Model WHO.
2. Ciri Utama
Tindakan Penstabilan Mikrotubul yang Unik:Berbeza dengan ubat antimitotik tradisional yang menyekat pembentukan mikrotubul, paclitaxel secara aktif menggalakkan polimerisasi mikrotubul dan meningkatkan kestabilan struktur, sekaligus menghalang keseimbangan dinamik yang diperlukan untuk mitosis.
Spektrum Antitumor yang Luas: Ia menunjukkan kesan perencatan yang signifikan terhadap kanser ovari, kanser payudara, kanser paru-paru, dan sarkoma Kaposi berkaitan AIDS, serta menunjukkan potensi terapeutik terhadap banyak tumor malignan yang lain.
Intervensi Kitaran Sel pada Pelbagai Peringkat: Agen ini terutamanya menghentikan percambahan sel pada fasa G2 lewat dan M; sementara itu, ia juga boleh mengganggu sel interfasa dengan memusnahkan hubungan antara nukleus dan sitoskeleton.
Induksi Pelbagai Laluan Kematian Sel: Paclitaxel boleh mengaktifkan beberapa mekanisme kematian sel terprogram termasuk apoptosis, piroptosis, ferroptosis, dan nekroptosis, yang secara kolektif meningkatkan kesan antitumornya.
Nilai Klinikal yang Terbukti:Disokong oleh aplikasi klinikal jangka panjang dan penyelidikan yang meluas, rejimen dos, profil keselamatan, dan strategi terapi gabungannya telah ditetapkan dan diseragamkan sepenuhnya.
Bentuk Dos yang Pelbagai:Selain daripada persediaan berasaskan Cremophor EL klasik, formulasi termaju seperti paclitaxel terikat albumin (Abraxane®) telah dibangunkan untuk mengurangkan reaksi buruk berkaitan pelarut.
Aplikasi Lanjutan dalam Peranti Intervensi:Di luar bidang terapi kanser, belon dan stent yang melepaskan paclitaxel digunakan secara meluas dalam rawatan penyakit arteri periferi (PAD) untuk menghalang restenosis vaskular.
3. Spesifikasi Teknikal dengan Penjelasan
| Parameter | Nilai/Spesifikasi Lazim | Penerangan & Kepentingan |
|---|---|---|
| Nombor CAS | 33069-62-4 | Pengenal kimia sejagat |
| Formula Molekul | C₄₇H₅₁NO₁₄ | Struktur diterpenoid kompleks dengan sistem gelang taksana |
| Berat Molekul | 853.9 g/mol | Digunakan untuk pengiraan stoikiometri dan formulasi |
| Penampilan | Serbuk kristal putih hingga putih pudar | Penunjuk kualiti visual |
| Takat lebur | 213-216°C (terurai) | Pemalar fizikal ciri |
| Keterlarutan | Air: Praktikal tidak larut Etanol: Larut Pelarut organik: Larut dalam DMSO,metanol kontang, asetonitril |
Lipofilisiti tinggi memerlukan agen pelarut (Cremophor EL) atau formulasi termaju |
| Pekali Pembahagian (log P) | 3.0 | Lipofilisiti tinggi mempengaruhi taburan dan pengikatan protein |
| Pengikatan Protein | 89% | Terikat secara meluas kepada protein plasma |
| Metabolisme | Hepar melalui CYP2C8 dan CYP3A4 | Laluan utama untuk penyingkiran; potensi interaksi ubat-ubat |
| Separuh Hayat | 9.9 jam (infusi 3 jam) | Farmakokinetik tak linear; bergantung kepada dos dan jadual |
| Penyingkiran | 71% najis (120 jam, 5% tidak berubah) 1.3-12.7% air kencing sebagai ubat tidak berubah |
Terutamanya perkumuhan hempedu |
| Melintasi Halangan Darah-Otak | Tidak | Penembusan CNS yang terhad |
4. Aplikasi
Petunjuk Onkologi
Petunjuk Terapeutik Berlesen Teras
Kanser Ovari:Berfungsi sebagai pilihan barisan pertama yang digabungkan dengan cisplatin untuk karsinoma ovari lanjutan, dan juga digunakan sebagai intervensi barisan kedua untuk lesi metastatik.
Kanser Payudara: Digunakan sebagai terapi adjuvan untuk kanser payudara dengan nodus limfa positif selepas rejimen berasaskan doxorubicin; tambahan pula digunakan untuk kes metastatik yang tidak responsif terhadap kemoterapi gabungan atau yang berulang dalam tempoh enam bulan selepas rawatan adjuvan.
Kanser Paru-paru Bukan Sel Kecil (NSCLC): Diberikan dalam kombinasi dengan cisplatin sebagai terapi barisan pertama untuk pesakit yang tidak sesuai untuk reseksi pembedahan radikal atau radioterapi.
Sarkoma Kaposi Berkaitan AIDS: Disyorkan sebagai pilihan terapeutik barisan kedua.
Aplikasi Di Luar Label dan Disokong Garis Panduan
Kardiologi Intervensi dan Pembedahan Vaskular
Stent yang mengeluarkan Paclitaxel membolehkan pelepasan ubat yang berterusan dan stabil, yang membantu mengekalkan patensi arteri jangka panjang selepas prosedur implantasi stent.
5. Perbandingan Formulasi & Produk
| Parameter | Paclitaxel Konvensional | Paclitaxel Terikat Albumin (Abraxane®) |
|---|---|---|
| Formulasi | Cremophor EL (minyak kastor terpolietoksilat) + etanol | Nanopartikel terikat albumin |
| Kepekatan | 6 mg/mL | Serbuk kering beku untuk rekonstitusi |
| Pentadbiran | Infus IV selama 1-24 jam dengan penapis dalam talian | Infus IV selama 30 minit, tiada penapis diperlukan |
| Praubatan | Diperlukan: Deksametason+ antihistamin + antagonis H2 untuk mencegah hipersensitiviti | Tidak diperlukan untuk pencegahan hipersensitiviti |
| Dos | 135-175 mg/m² setiap 3 minggu; rejimen mingguan tersedia | 260 mg/m² setiap 3 minggu (payudara); 100 mg/m² mingguan (NSCLC, pankreas) |
| Kelebihan Utama | Pengalaman klinikal selama beberapa dekad, dicirikan dengan baik | Menghilangkan ketoksikan berkaitan Cremophol, dos yang lebih tinggi boleh diterima, tiada pramedikasi |
| Petunjuk Utama | Ovari, payudara, NSCLC, sarkoma Kaposi | Payudara, NSCLC, adenokarsinoma pankreas |
6. Panduan Dos & Pentadbiran
Rejimen Dos Standard
| Petunjuk | Rejimen | Jadual Dos |
|---|---|---|
| Kanser Ovari | 135-175 mg/m² IV | Setiap 3 minggu (dengan cisplatin) |
| Kanser Payudara | 175 mg/m² IV | Setiap 3 minggu |
| KPKBS | 135 mg/m² IV | Setiap 3 minggu (dengan cisplatin) |
| Sarkoma Kaposi | 135 mg/m² IV | Setiap 3 minggu; atau 100 mg/m² setiap 2 minggu |
| Regimen Mingguan | 80-100 mg/m² IV | Mingguan (pelbagai tumor pepejal) |
Keperluan Premedikasi
Premedikasi Regimen 3 Minggu Standard:
Dexamethasone 20 mg PO 12 dan 6 jam sebelum ATAU 20 mg IV 30 minit sebelum
Diphenhydramine 25-50 mg IV/PO 30-60 minit sebelum
Ranitidine 50 mg IV atau Famotidine 20 mg IV 30-60 minit sebelum
Premeds Regimen Mingguan (30-60 minit sebelum):
Dexamethasone 10 mg IV
Diphenhydramine 25-50 mg IV/PO
Ranitidine 50 mg IV atau Famotidine 20 mg IV
Pelarasan Dos untuk Ketoksikan
| Ketoksikan | Tindakan Disyorkan |
|---|---|
| Neutropenia demam | Kurangkan dos sebanyak 20% |
| Neutropenia Gred 4 (≥5-7 hari) | Kurangkan dos sebanyak 20% |
| Trombositopenia Gred 4 | Kurangkan dos sebanyak 20% |
| Neurotoksik Gred 3 | Kurangkan dos sebanyak 20% |
| Neurotoksik Gred 4 | Hentikan |
| Edema makula sistoid (sebarang gred) | Hentikan |
Keperluan Pentadbiran
Pencairan: Mesti dicairkan sebelum infusi IV
Penapisan: Berikan melalui penapis dalam talian ≤0.22 μm
Urutan: Apabila digabungkan dengan sebatian platinum, berikan paclitaxel terlebih dahulu
Kestabilan Larutan Infusi: 27 jam pada suhu bilik (25°C) di bawah pencahayaan persekitaran
Penyimpanan: Simpan vial dalam pembungkusan asal pada suhu 15-30°C, terlindung daripada cahaya
7. Profil Keselamatan & Toleransi
Kontraindikasi
Hipersensitiviti teruk terhadap paclitaxel atau minyak kastor terpolietoksilasi (Cremophor EL)
Kiraan neutrofil asas < 1,500 sel/mm³ (tumor pepejal)
Kiraan neutrofil asas < 1,000 sel/mm³ (sarkoma Kaposi berkaitan AIDS)
Kehamilan (Kategori D)
Kesan Sampingan Paling Biasa
| Kesan Buruk | Insiden | Ciri-ciri |
|---|---|---|
| Alopesia | 93% | Jarang kekal |
| Neuropati Periferi | 64% (teruk 4%) | Berkaitan dos dan kumulatif; hadir sebagai kebas, kesemutan, sakit terbakar dalam taburan sarung tangan dan stoking; biasanya bertambah baik/hilang beberapa bulan selepas rawatan |
| Sakit Muskuloskeletal | 54% (teruk 12%) | Muncul 2-3 hari selepas pentadbiran, pulih dalam beberapa hari; NSAID berkesan |
| Loya/Muntah | 44% | Potensi emetogenik rendah |
| Hipersensitiviti | 40% (teruk 1%) | Berlaku dalam kursus awal, dalam jam pertama infusi; dicegah dengan pramedikasi |
| Cirit-birit | 25% | Mungkin teruk |
| Edema | 21% | |
| Keletihan | 17% | |
| Mielosupresi | Neutropenia Gred 4 27% | Bergantung kepada dos dan jadual; tidak terkumpul |
Kejadian Buruk Serius [petikan]
| Kejadian | Nota |
|---|---|
| Anafilaksis | 2% pesakit; boleh membawa maut |
| Kardiovaskular | Hipotensi (11%), aritmia (3%), bradikardia (biasanya tanpa gejala) |
| Neuropati Periferi | Boleh mengehadkan dos; gejala ringan biasanya boleh pulih |
| Edema Makula Sistoid | Jarang; boleh balik semasa pemberhentian |
| Pneumonitis Interstisial | Jarang |
| Ingatan Radiasi | Kecederaan radiasi yang dipertingkatkan pada tisu; mungkin berlaku minggu hingga bulan selepas radiasi |
Populasi Khas
Pesakit HIV: Ketoksikan mungkin lebih teruk, terutamanya neutropenia demam dan jangkitan
Pendedahan Antrasiklin Sebelumnya: Risiko kegagalan jantung kongestif (termasuk penurunan LVEF) dilaporkan
8. Status Peraturan & Kelulusan
Kelulusan Peraturan Global
| Wilayah/Negara | Petunjuk yang Diluluskan | Pengenal |
|---|---|---|
| Amerika Syarikat (FDA) | Ovari, payudara, NSCLC, sarkoma Kaposi | NDA 020262 |
| Kesatuan Eropah (EMA) | Ovari, payudara, NSCLC, sarkoma Kaposi | EMEA/H/C/000259 |
| Arab Saudi (SFDA) | Ovari, payudara, NSCLC, sarkoma Kaposi | Paclitaxel Kabi, 6 mg/mL |
| Taiwan | Ovari, payudara, NSCLC, sarkoma Kaposi | BB21157221 (Taxol®) |
| Jepun (PMDA) | Pelbagai tumor pejal |
Nota Peraturan Utama
Permohonan Peranti Perubatan：
Belon dan stent bersalut Paclitaxel yang digunakan dalam pengurusan penyakit arteri periferi (PAD) diklasifikasikan dan dikawal selia sebagai peranti perubatan. Pentadbiran Makanan dan Dadah Amerika Syarikat (FDA) telah menjalankan penilaian menyeluruh terhadap data keselamatan berkaitan dan membuat kesimpulan bahawa bukti sedia ada tidak menunjukkan peningkatan risiko kematian yang berkaitan dengan peranti ini.
Pengawasan Keselamatan Pasca Pemasaran：
Pada tahun 2019, meta-analisis yang dijalankan oleh FDA pada mulanya menimbulkan isyarat potensi kematian tertunda yang berkaitan dengan peranti bersalut paclitaxel. Walau bagaimanapun, kajian susulan jangka panjang seterusnya—termasuk ujian SWEDEPAD, ujian VOYAGER PAD, dan meta-analisis terkini bagi ujian terkawal rawak (RCT)—gagal mengesahkan risiko ini. FDA terus menasihati pemantauan klinikal standard untuk pesakit dan komunikasi menyeluruh mengenai manfaat dan risiko sebelum rawatan.
9. Interaksi Ubat
Interaksi Metabolik Utama
| Kelas Ubat/Ejen | Kesan | Implikasi Klinikal |
|---|---|---|
| Perencat CYP2C8 (gemfibrozil, dll.) | Mungkin meningkatkan pendedahan paclitaxel | Pantau untuk ketoksikan yang meningkat |
| Perencat CYP3A4 (ketoconazole, erythromycin, dll.) | Mungkin meningkatkan pendedahan paclitaxel | Pantau untuk ketoksikan yang meningkat |
| Penginduksi CYP2C8/3A4 (rifampin, karbamazepin, dll.) | Boleh mengurangkan pendedahan paclitaxel | Potensi untuk keberkesanan yang berkurangan |
Interaksi Bergantung pada Urutan
Cisplatin/Carboplatin: Berikan paclitaxel terlebih dahulu untuk mengurangkan mielosupresi
Doxorubicin: Berikan paclitaxel selepas doxorubicin untuk mengelakkan pengurangan pelepasan doxorubicin
10. Penghantaran, Pensijilan & Perkhidmatan
Maklumat Rantaian Bekalan
Sumber API: Pelbagai pengeluar berkelayakan di seluruh dunia
Produk Siap: Tersedia sebagai vial 30 mg/5 mL, 100 mg/16.7 mL, 300 mg/50 mL (konvensional); serbuk kering beku untuk formulasi terikat albumin
Keperluan Penyimpanan: 15-30°C, lindungi daripada cahaya
Jangka Hayat: Biasanya 24-36 bulan di bawah penyimpanan yang betul
Pensijilan Kualiti
Sijil Analisis (COA) disediakan dengan setiap kelompok
Helaian Data Keselamatan (SDS) tersedia dalam pelbagai bahasa
Dokumen Spesifikasi Produk (PS) yang mendokumentasikan ketulenan, identiti, dan kekuatan
Sijil Asal (COO) tersedia atas permintaan
Dokumentasi Kawal Selia Tersedia
Fail Induk Ubat (DMF) akses untuk pengeluar farmaseutikal
Dokumentasi pematuhan GMP
Penyata pematuhan REACH/TSCA
Dokumentasi eksport untuk penghantaran antarabangsa
